王 云，王青山
滨州医学院，山东省滨州市 256603
王 云★，女，1983年生，山东省聊城市人，滨州医学院在读硕士，主要从事牙体牙髓病的研究。
Wangyun1208@sina.com
通讯作者：王青山，硕士，副主任医师，滨州医学院，山东省滨州市 256603
wqsyahao@yahoo.com.cn
Application of nano-hydroxyapatite and its composite biomaterials in stomatology
Wang Yun, Wang Qing-shan
Binzhou Medical University, Binzhou 256603, Shandong Province, China
Wang Yun★, Studying for master’s degree, Binzhou Medical University, Binzhou 256603, Shandong Province, China
Wangyun1208@sina.com
Correspondence to: Wang Qing-shan, Master, Associate chief physician, Binzhou Medical University, Binzhou 256603, Shandong Province, China
wqsyahao@yahoo.com.cn
Supported by: the Natural Science Foundation of Shandong Province, No. Y2008C159*
Abstract
BACKGROUND: The nano-hydroxyapatite (NHA) biomaterials compounded with secondary phase or multiphase materials have been widely used in the domain of stomatology, and there have been several reports regarding the application of compounded NHA with composite resin.
OBJECTIVE: To analyze the application progress of NHA in the domain of stomatology, and to prospect the potential significance of NHA in the stomatology materials.
METHODS: Databases of Pubmed, EBSCOhost and China Journal Full-text were retrieved to screen out the articles. Inclusion criteria: ①The articles possess originality and dependable point and evidence. ②The articles have conclusive viewpoint and all round analyses. ③The agents of articles contact with this review closely. Exclusion criteria: repetition research and independent literatures with this review. And 24 literatures in accordance with the standard were selected in this study.
RESULTS AND CONCLUSION: Many clinical application and animal experiments indicate that NHA has been extensively used in the oral surgery, endodontic, implantation and the other aspects, with the deeply research for combination of NHA and composite resin, NHA hopefully displays greater effectiveness in the stomatology materials.
Wang Y, Wang QS.Application of nano-hydroxyapatite and its composite biomaterials in stomatology. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2010;14(8): 1426-1428. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com]
摘要
背景：在纳米羟基磷灰石中加入第二相或多相材料合成复合材料已广泛应用于口腔医学中，现已有将纳米羟基磷灰石加入到复合树脂中的报道。
目的：综合分析纳米羟基磷灰石及其复合物在口腔领域的广泛应用，展望其应用于口腔材料中的潜在发展。
方法：检索Pubmed 数据库、EBSCOhost 数据库和中国期刊全文数据库相关文献，纳入标准：①具有原创性，论点论据可靠的实验文章。②观点明确，分析全面的文章。③文献主体内容与此课题联系紧密的文章。排除重复的研究和与本综述无关的文献。最后按纳入标准筛选24篇文献进行综述。
结果与结论：大量的临床及动物实验表明，纳米羟基磷灰石可以广泛应用于口腔颌面外科、牙体牙髓、口腔种植及口腔其他方面，并随着对其与复合树脂结合的进一步研究，有望在口腔材料中发挥更大的作用。
关键词：纳米；羟基磷灰石；复合材料；口腔应用；牙科与颅颌面生物材料
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.08.023
王云，王青山.纳米羟基磷灰石及其复合材料在口腔医学中的应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14(8):1426-1428.
[http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]
0 引言
纳米羟基磷灰石(nano-hydroxyapatite, NHA)晶体结构与天然骨的无机成分相似，与人体细胞膜表层多糖和蛋白质以氢键结合，无细胞毒性，具有高度的生物相容性和优良的成骨活性[1-2]，目前广泛应用于临床多个专业，尤其是骨组织替代，用于骨缺损修复时对骨折愈合过程干扰作用小[3]。可以用于细胞培养、药物载体，还可以用作生物涂层材料和过滤器等。但其力学性能较差的缺陷限制了作为牙科修复材料的应用。
近年来随着人们对纳米羟基磷灰石性能及其制备方法研究的深入，在口腔医学方面的应用越来越广泛，并随其与复合树脂结合的进一步研究，有望在口腔修复材料中发挥更大的作用。
1 资料和方法
1.1 资料来源 应用计算机检索Pubmed数据库和EBSCOhost数据库1990/2008 相关文献，检索词为“Hydroxyapatite，Nanometer”，限定语言为“English”；同时检索CNKI全文数据库、万方数据库1990/2008 相关文献，检索词为“羟基磷灰石，纳米”，限定语言为中文。同时手工翻阅相关书籍。
1.2 资料筛选及评价 纳入标准：①具有原创性，论点论据可靠的实验文章。②观点明确，分析全
面的文章。排除标准：重复的研究或与本综述无关的文献。阅读标题和摘要进行筛选，纳入24篇文献进行综述。
2 文献证据综合提炼
2.1 在口腔外科方面的应用
修复颌骨缺损：颌骨囊肿是口腔颌面外科常见的疾患，传统治疗方法是采用手术刮尽囊壁并拔除患牙，由此而造成颌骨空腔性缺损。用于颌骨部分缺损修复的材料有自体骨、异体骨及异种骨等。近年来高分子材料和生物活性材料被广泛用于颌骨缺损的治疗。范晓明[4]采用羟基磷灰石颗粒对52例颌骨空缺性缺损的病例进行填塞修复，经2~10年的远期疗效观察，证实羟基磷灰石颗粒在颌骨囊肿空缺性缺损的临床应用值得被推广。
有学者利用先进工艺将羟基磷灰石颗粒和混旋聚乳酸(PDLLA)混合在一起，既可增加PDLLA的强度和韧度，又便于羟基磷灰石成形，将其应用于骨缺损修复取得较好效果。胡国强等[5]通过动物实验研究纳米羟基磷灰石/混旋聚乳酸(NHA/PDLLA)复合材料修复牙槽突裂的愈合过程，证实NHA是牙槽突裂修复的良好生物材料，但是由于NHA /PDLLA对新骨形成的抑制作用和新骨吸收比例较高，需作进一步研究。近年Catledge等[6]将NHA与左旋聚乳酸(PLLA)、胶原、聚氨基葡糖等复合，用于骨组织缺损修复或骨组织工程技术，克服了由于PDLLA相对分子质量低，降解速度过快，因未吸收的降解产物堆积过多而影响局部血流量和pH值、降低了成骨细胞和成纤维细胞的活性，从而延缓了骨愈合过程等问题。
应用于牙槽嵴扩增：牙齿丧失后牙槽骨所受到的正常生理性刺激也随之丧失，剩余牙槽嵴发生不可逆吸收，骨量的丧失导致牙槽嵴萎缩，从而影响种植体的植入及活动义齿的固位和咀嚼功能的恢复。黄桂林等[7]在31例患者拔牙后的牙槽窝内即刻植入羟基磷灰石微粒人工骨，术后对患者拔牙创出血、干槽症、牙槽嵴高度等项进行临床观察及X射线片检查，结果显示31例患者创口愈合良好，术后无出血、无干槽症发生，X射线片见牙槽窝内羟基磷灰石存在，牙槽高度恢复良好。据此认为，拔牙创内即刻植入羟基磷灰石人工骨不影响创口愈合，能很好地维持牙槽嵴高度，为人工义齿的修复创造条件。
2.2 在牙体牙髓病治疗中的应用
在活髓保存术中的应用：盖髓材料是盖髓术成功与否的关键因素。谢民等[8]采用人工龋模型，将NHA和氢氧化钙作为垫底材料置于模型中的软化牙本质上，结果显示纳米羟基磷灰石具有良好的牙本质再矿化作用。王金山[9]也曾用粉末型羟基磷灰石与甲硝唑糊剂对86颗牙作直接盖髓术，临床短期观察成功率达92%，显示羟基磷灰石与甲硝唑糊剂用于盖髓术有临床应用价值。
对人牙早期龋的再矿化作用：NHA与牙釉质中的羟基磷灰石晶体结构相似。吕奎龙等[10]采用因正畸拔除的无龋双尖牙，从硬度、晶体光性、釉面形貌3个方面观测了含纳米羟基磷灰石牙膏对人牙早期龋的再矿化作用，结果牙釉面显微硬度值上升，晶体光性改变，釉面空隙减少，表面光滑，呈现出明显的釉质再矿化作用。
作为根充糊剂用于根管充填：糊剂类根管充填材料种类繁多，大多由粉与液调拌而成糊状，充填后可以硬化，例如树脂类根充糊剂、氢氧化钙及其制剂、含三氯甲醛的新三糊剂、碘仿糊剂、氧化锌丁香油酚粘固剂、Rickert根管粘固剂、Grossman根管封闭剂以及氯仿牙胶等。这些材料普遍存在组织刺激性较强、易降解、根尖孔封闭性差等缺点。马旭东等[11]经过体外培养细胞实验测试羟基磷灰石根充材料的细胞毒性和细胞增殖性，评价其作为新型根充材料的可行性，结果显示NHA根充材料有良好的安全性和生物相容性，作为根充材料具有可行性，有可能取代传统的根管充填剂糊剂。李平等[12]通过动物实验用纳米羟基磷灰石根充糊剂充填根管，X射线照片显示试验牙根充严密，根尖周未见有炎性反应及明显的骨质破坏。
用作髓室底穿通修复材料：造成髓室底穿孔的原因主要有治疗意外、髓室底发育不全及龋源性穿孔等。髓室底穿孔区组织炎症反应主要取决于机械创伤程度，根分叉感染情况和充填材料的生物相容性，而炎症消除是髓室底穿孔治疗成功与否的关键因素之一。杨青岭等[13]在壳聚糖纳米羟基磷灰石治疗髓室底穿的实验研究中，证实壳聚糖纳米羟基磷灰石组织修复能力强，炎症反应小，有牙骨质样物质将穿孔封闭，是一种有效的髓室底穿通修复材料。魏绍莲等[14]用纳米羟基磷灰石修补髓室底穿孔的研究表明，NHA促进了髓室底骨质破坏区的愈合，穿孔区得到有效封闭，临床修补疗效满意。
2.3 牙周病治疗的应用
牙周组织再生：牙周膜细胞是牙周病治疗后形成牙周新附着的主要细胞来源，但在牙周病损部位，牙周膜细胞来源非常有限，以致牙周组织很难达到有效地再生和重建。孙卫斌等[15]应用MTT法检测纳米羟基磷灰石对牙周膜细胞增殖活性有明显促进作用，促进牙周组织再生有一定的意义。毛钊等[16]将体外培养的人牙周膜细胞接种于纳米羟基磷灰石/胶原膜(nHAC)三维支架上复合培养，结果显示人牙周膜细胞在nHAC支架上形成良好贴附并增殖，扫描电镜可见nHAC具有良好的多孔网状结构，细胞在nHAC上生长旺盛，伸展充分。故可以认为nHAC具有良好的三维空间结构和细胞相容性，且无细胞毒性，有望成为牙周组织工程的支架材料。
治疗根分叉病变：根分叉病变是牙周病较严重的一种类型，常伴有牙槽骨的严重吸收。根分叉刮治术是将根分叉区病变组织彻底清除，并去除根分叉区部分可能的病变牙槽骨。刮治后促进该处的骨组织及肉芽组织生长并填充病变区，可以有效的控制或消除炎症从而显著提高疗效。刘泉等[17]对58例根分叉病变患者施行根分叉刮治术并植入nHAC，经观察显示治疗牙的骨质修复良好，比对照组疗效显著提高。
2.4 在口腔种植方面的应用 金属基体表面涂层生物陶瓷的研究已开展20多年，其中钛基表面制备羟基磷灰石涂层是最常见的一种。但因纯羟基磷灰石生物陶瓷脆性大，抗弯强度低，不能很好满足临床需要[18]，并且纳米级羟基磷灰石涂层比普通级羟基磷灰石涂层有更好的物理和化学稳定性[19]，不易出现降解。Webster等[20]通过体外细胞学试验证实，纳米羟基磷灰石涂层可以特异性地促进成骨细胞黏附，其黏附能力大于成纤维细胞。且材料表面的成骨细胞增殖明显高于普通级羟基磷灰石涂层材料。
纳米羟基磷灰石用于金属移植物表面涂层可以增加移植物的稳定性，减少愈合时间，并促进移植物被组织快速地接受，防止移植物表面受到周围环境的侵蚀和有毒金属离子从植入物表面进入活体内。金属底物附以纳米羟基磷灰石涂层用于动物实验植入取得了较好的效果[21]。
2.5 抑制口腔内细菌的生长繁殖 口腔内大量的细菌生长繁殖可以引起口腔内的微环境失去平衡，从而引起某些口腔黏膜病、牙周疾病和牙体牙髓病等一系列口腔疾病。莫安春等[22]采用厌氧菌连续培养技术，观察得到钇/羟基磷灰石纳米微晶对构成菌斑的主要细菌——变形链球菌、远缘链球菌、血链球菌、黏性放线菌生长繁殖均有抑制作用，从而有助于控制牙周炎症，促进因牙周感染导致骨缺损的修复和防治根面龋。
2.6 作为托槽粘结剂的应用 口腔正畸临床过程中根据需要对牙面进行粘接，常引发继发龋等不利因素，所以选择一种抗龋等性能好的粘结剂尤为重要。许乾慰等[23]把无机填料羟基磷灰石和功能单体4-甲基丙烯酰氧乙基偏苯三酸酐酯(4-META)加入正畸粘结剂后实验检测粘结剂的剪切强度，结果显示粘结剂的力学性能大为提高。廖红兵等[24]将纳米级的羟基磷灰石作为填料按不同的比例与TF正畸粘结剂复合，对其粘结性能分别进行拉伸强度和剪切强度测试，结果显示纳米级填料的加入不影响粘结剂的储存、凝固时间，不同比例的纳米级羟基磷灰石复合可以提高该粘结剂的粘结强度。
3 结论
NHA与牙釉质中的羟基磷灰石晶体在结构和组成上极其相似，是近年来一种新的有效治疗骨缺损的方法。NHA结合了生物材料和纳米材料的优点，在生物医学领域被广泛地研究和应用，例如：骨科替代材料、牙科替代材料、人工软骨、气管材料、以及细胞装载、药物释放等领域，而且其生物特性也将得到不断的完善。
NHA在牙体修复材料方面的研究目前还未见有报道，其抗压强度、抗弯曲强度等不适合用于修复牙体，相信随着NHA及其复合材料的进一步深入研究，可以研制出适合牙体修复强度的纳米羟基磷灰石复合物。
4 参考文献
[1] 崔阳,刘一,陈学思,等. 改性羟基磷灰石骨修复纳米复合材料的制备及生物学评价[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2007,11(26): 5074-5077.
[2] Kalita SJ, Bhardwaj A, Bhatt HA.Nanocrystalline calcium phosphate ceramics in biomedical engineering.Materials Sci Eng C.2007;27:441-449.
[3] Sato M, Aslani A, Sambito MA,et al. Nanocrystalline hydroxyapatite/titania coatings on titanium improves osteoblast adhesion. J Biomed Mater Res A. 2008;84(1):265-272.
[4] 范晓明.羟基磷灰石颗粒在颌骨囊肿空腔性缺损的临床应用[J].浙江创伤外科,2006,11(2): 154.
[5] 胡国强,李祖兵,万涛,等. 混旋聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合板固定下颌骨骨折的实验研究[J]. 中华口腔医学杂志,2003,38(6):452-454.
[6] Catledge SA, Clem WC, Shrikishen N,et al. An electrospun triphasic nanofibrous scaffold for bone tissue engineering. Biomed Mater. 2007;2(2):142-150.
[7] 黄桂林,李华林,谢文杨,等.羟基磷灰石人工骨微粒植入牙槽窝的临床应用研究[J].临床口腔医学杂志,2004,20(2):91-92.
[8] 谢民,赵立新,高成山.纳米羟基磷灰石对软化牙本质再矿化效果实验研究[J].贵州医药,2009,33(1):19-20.
[9] 王金山.羟基磷灰石与甲硝唑糊剂用于盖髓术附86例报告[J].口腔材料器械杂志,1997,6(1):37-38.
[10] 吕奎龙,滕立群,孟祥才,等.纳米羟基磷灰石牙膏对人工龋矿化研究[J].黑龙江医药科技,2002,25(3):26-27.
[11] 马旭东,王健平. 纳米羟基磷灰石根管充填材料的生物相容性及细胞毒性实验[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(41): 8051-8054.
[12] 李平,肖丽英,李伟,等.纳米羟基磷灰石根充糊剂动物根管充填及颌骨和皮下埋植实验[J].实用口腔医学杂志,2007,23(6):793-796.
[13] 杨青岭,李文婷,王健平,等．壳聚糖/纳米羟基磷灰石治疗髓室底穿的实验研究[J]．黑龙江医药科学,2007,30(2):37.
[14] 魏绍莲,陈玉长.纳米羟基磷灰石修补磨牙髓室底穿孔的临床疗效观察[J].医学创新研究, 2008,5(9):77.
[15] 孙卫斌,吴亚菲,丁一,等.纳米羟基磷灰石对人牙周膜细胞增殖活性的影响[J].东南大学学报:自然科学版,2004,34(6):802-805.
[16] 毛钊,毛曦,储成林.人牙周膜细胞接种于纳米-羟基磷灰石上的形态学研究[J].东南国防医药,2008,10(3):161-163.
[17] 刘泉,覃燕玲,熊颖铭,等.纳米羟基磷灰石／胶原膜植入治疗根分叉病变疗效分析[J].口腔医学, 2008,28(2) :109-110.
[18] Borum-Nicholas L, Wilson OC Jr. Surface modification of hydroxyapatite. Part I. Dodecyl alcohol. Biomaterials. 2003;24(21):3671-3679.
[19] Greenspan DC. Bioactive ceramic implant materials. Current Opinion in Solid State and Materials Science.1999;4(4):389-393.
[20] Webster TJ, Ergun C, Doremus RH, et al. Specific proteins mediate enhanced osteoblast adhesion on of arvestig autogenous cancellous graft from the ipsilateral proximal tibia for use in foot and anklesurgery. Presented at:American Orthopaedic Foot and Ankle Society 19th Annual Summer Meeting, Final Program.2003;19:57.
[21] Fathi MH, Azam F. Novel hydroxyapatite/tantalum surface coating formetallic dental implant. Materials Letters. 2007;61(4-5) : l238-l241.
[22] 莫安春,吴红崑,陈治清. 钇／羟基磷灰石纳米微晶对口腔细菌生长繁殖的影响[J].口腔医学研究, 2003,19(6):454-456.
[23] 许乾慰,姚畅旺,葛永静.单组分可见光固化齿科正畸粘接剂力学性能研究[J].化学推进剂与高分子材料,2007,5(2):55-59.
[24] 廖红兵,陈治清,邱静.纳米级羟基磷灰石复合正畸黏接剂的黏接强度测试[J].生物医学工程学杂志,2003,20(2):285-287.
关于作者：文章资料收集、成文为第一作者，审校为第二作者。
基金资助：山东省自然科学基金项目(Y2008C159)。
利益冲突：无利益冲突。
此问题的已知信息：纳米羟基磷灰石与牙釉质中的羟基磷灰石晶体在结构和组成上极其相似，是近年来一种新的有效治疗骨缺损的方法。
本综述增加的新信息：大量的临床及动物实验表明，纳米羟基磷灰石可以广泛应用于口腔颌面外科、牙体牙髓、口腔种植及口腔其他方面，并随着对其与复合树脂的结合进一步研究，有望在口腔材料中发挥更大的作用。