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皮肤细胞转化为神经细胞与iPS研究中DNA甲基化问题是干细胞研究中里程碑式成果？
发布者：LiWWZXB 发布时间：2012年1月7日 来源：crter 《Nature》杂志上，来自斯坦福大学的两个研究小组分别发表文章，报道了绕过诱导多功能干细胞这一步骤，直接将实验鼠皮肤细胞转化为神经细胞，和iPS研究中DNA甲基化问题这两项重要的研究成果，前者为干细胞再生医学研究提出的新课题，后者解决了iPS研究中的一项重要瓶颈问题。
鼠皮肤细胞转化为神经细胞
研究人员发现利用和用来产生iPS细胞的转录因子截然不同的转录因子的一个混和组合，可以对成熟的分化细胞进行引导，在试管中形成功能性神经元，而不需将成纤维细胞逆转到某种胚胎状态，这对理解细胞分化及再生医学研究均具有重要意义。
研究人员首先选择了19个与细胞重组或神经发展有关的基因，然后利用慢病毒将这些基因植入来自实验鼠胚胎的皮肤细胞中。32天后，其中一些皮肤细胞开始向神经细胞转化。研究人员随后筛选出3个基因，并再次利用慢病毒将其植入来自成年实验鼠尾部的皮肤细胞。一周内，约20％的实验鼠皮肤细胞转化为神经细胞。这些神经细胞不但可以表达神经蛋白，而且可与实验室中的其他神经细胞形成突触。
这项研究为再生医学开辟了新领域，诱导多功能干细胞可以转化为人体所需的各种器官和组织，在医疗领域的应用前景非常广阔，但其局限性也非常明显：转化时间较长；效率不高，一般在1％至2％之间；具有安全隐患——将皮肤细胞转化为诱导多功能干细胞的过程需要使用病毒，有引发癌症的风险，而这项研究绕开了这些缺陷，转换效率高，且时间短，未来这项研究有可能成为再生医学研究的又一亮点。
iPS研究中DNA甲基化问题
研究人员发现AID蛋白（activation-induced cytidine deaminase，该蛋白以其在产生抗体多样性中所起作用而知名）是活性DNA去甲基化的启动及以多能性为方向的核重新编程所必需的。
从分化细胞生成iPS细胞（即诱导多能干细胞）仍是一个缓慢、低效的过程，其中DNA甲基化是一个瓶颈。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶，这常见于基因的5'-CG-3'序列。大多数脊椎动物基因组DNA都有少量的甲基化胞嘧啶，主要集中在基因5＇端的非编码区，并成簇存在。
研究人员构建了一个异核体细胞（融合了小鼠胚胎干细胞和人类成纤维细胞），这种异核体诱导的速度比正常的体细胞诱导速度快很多，仅需1天时间，诱导效率高达70%。
采用小分子RNA介导的基因敲除结果显示启动子去甲基化及OCT4 (亦称为POU5F1)的诱导、NANOG基因的表达必需依赖活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶(AID, 亦称为AICDA)。在成纤维细胞中，AID蛋白结合到沉默的甲基化的OCT4和NANOG启动子上，但在胚胎干细胞中不会结合到活性去甲基化的启动子上。
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